
一、基本性质
英文名称:Conopressin S
单字母多肽序列:CIIRNCPRGY-NH₂(注:其中Cys¹与Cys⁶形成二硫键,即Cys1,6 disulfide bridge;C代表半胱氨酸Cysteine,I代表异亮氨酸Isoleucine,R代表精氨酸Arginine,N代表天冬酰胺Asparagine,P代表脯氨酸Proline,G代表甘氨酸Glycine,Y代表酪氨酸Tyrosine,C端为酰胺化修饰)
中文名称:芋螺加压素S(根据英文名称直译,结合其来源与类别命名)
等电点(pI):约10.2-10.8。该多肽序列中含有多个碱性氨基酸(精氨酸R,pKa约12.5),酸性氨基酸含量为0,结合半胱氨酸(C,pKa约8.3)、酪氨酸(Y,pKa约10.1)的解离特性,经计算其等电点处于碱性范围,具体数值可能因测定方法(如等电聚焦电泳)略有差异。
展开剩余90%CAS号:暂未查询到专属CAS登记号。由于Conopressin S是从芋螺毒液中分离的天然多肽,且部分为人工合成的生物活性肽,其尚未被单独赋予唯一的CAS编号,相关研究中多以其多肽序列和来源进行标识。
其他基本性质:分子量约为1060.2 Da(基于单字母序列CIIRNCPRGY-NH₂计算);分子结构中含一个二硫键(Cys¹-Cys⁶),该二硫键是维持其生物活性构象的关键;溶解性方面,易溶于水、生理盐水等极性溶剂,难溶于甲醇、乙醇等有机溶剂;稳定性较差,在高温(>60℃)、强酸(pH<3)或强碱(pH>10)条件下易发生二硫键断裂和肽键水解,需在-20℃以下冷冻保存。
二、应用领域
1. 神经科学研究领域:作为特异性的神经肽工具药,用于探究加压素/催产素受体家族(尤其是VP1a、VP2等亚型)在中枢神经系统中的分布、功能及信号传导机制,为理解学习记忆、情绪调节、社交行为等生理过程提供实验支撑。
2. 药理学研究领域:用于筛选和验证靶向加压素受体的药物候选物,评估药物的特异性结合能力、激动或拮抗活性,为相关疾病治疗药物的研发提供体外和体内实验模型。
3. 心血管疾病研究领域:基于其对血管平滑肌和体液平衡的调节作用,用于研究高血压、心力衰竭等疾病的发病机制,探索新的治疗靶点和干预策略。
4. 海洋药物开发领域:作为芋螺毒液多肽库中的重要成员,其独特的结构和生物活性为新型生物药物的设计提供模板,有望开发出具有高特异性、低毒副作用的治疗药物。
三、应用原理
Conopressin S的核心应用原理是其对加压素受体(vasopressin receptor,VPR)的高度特异性结合能力。加压素受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族,广泛分布于中枢神经、血管平滑肌、肾脏集合管等组织器官,参与调节水盐平衡、血管收缩、神经信号传递等多种生理过程。Conopressin S作为加压素受体的特异性激动剂,其空间构象与内源性加压素(vasopressin,VP)高度相似,可通过与不同亚型的加压素受体结合,激活下游G蛋白信号通路(如Gq/11、Gs、Gi/o等),引发相应的生理效应。在研究中,可利用其特异性结合特性,标记受体位置、调控受体活性,进而探究受体功能及相关生理病理机制;在药物研发中,可作为阳性对照或靶点验证工具,评估候选药物与受体的相互作用。
四、药物研发相关
1. 研发方向:以Conopressin S为模板,开发靶向加压素受体的激动剂或拮抗剂药物,用于治疗高血压、尿崩症、心力衰竭、社交焦虑障碍、自闭症等疾病。例如,针对VP2受体的激动剂可用于治疗中枢性尿崩症,通过促进肾脏对水的重吸收,减少尿量;针对VP1a受体的拮抗剂可能用于缓解社交焦虑,调节异常的社交行为。
2. 研发优势:Conopressin S作为天然多肽,具有对加压素受体亚型选择性高、生物活性强的特点,以其为基础进行结构修饰(如替换氨基酸残基、稳定二硫键结构、进行PEG化修饰等),可显著提高药物的靶向性、延长半衰期、降低免疫原性,克服天然多肽药物的固有缺陷。
3. 研发挑战:天然Conopressin S来源稀缺(主要从芋螺毒液中分离,产量极低),人工合成成本较高;其体内稳定性差,易被肽酶降解,生物利用度低;部分修饰后的衍生物可能出现活性降低或非特异性结合等问题,需通过大量的结构-活性关系(SAR)研究优化分子结构。
五、作用机理
Conopressin S的作用机理主要是通过特异性结合加压素受体(VPR),激活下游G蛋白介导的信号通路,进而调控细胞生理功能,具体如下:
1. 与VP1a受体结合:VP1a受体主要分布于血管平滑肌细胞、肝细胞、血小板及中枢神经细胞表面。Conopressin S与VP1a受体结合后,激活Gq/11蛋白,促进磷脂酶C(PLC)的活化,使细胞内三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)水平升高。IP3可促进内质网释放钙离子(Ca²⁺),使细胞内Ca²⁺浓度增加,引发血管平滑肌收缩,导致血压升高;同时,Ca²⁺浓度升高还可调节血小板聚集、肝细胞代谢等生理过程。
2. 与VP2受体结合:VP2受体主要分布于肾脏集合管上皮细胞表面。Conopressin S与VP2受体结合后,激活Gs蛋白,促进腺苷酸环化酶(AC)的活化,使细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平升高。cAMP可激活蛋白激酶A(PKA),进而促进水通道蛋白2(AQP2)在集合管上皮细胞顶端膜的表达,增强肾脏对水的重吸收能力,减少尿液生成,维持体内水盐平衡。
3. 中枢神经系统中的作用:在中枢神经系统中,Conopressin S与神经元表面的加压素受体结合后,可调节神经递质(如谷氨酸、γ-氨基丁酸)的释放,影响神经元的兴奋性和突触传递,进而参与学习记忆、情绪调节、社交行为等生理过程的调控。
注:Conopressin S对不同亚型加压素受体的结合亲和力存在差异,具体的作用效果依赖于其作用组织中受体的分布类型和密度。
六、研究进展
1. 分离与鉴定阶段:20世纪90年代,研究人员首次从芋螺(Conus striatus)的毒液中分离出Conopressin S,通过氨基酸序列分析确定其为含10个氨基酸残基的多肽,且Cys¹与Cys⁶形成二硫键,同时证实其具有加压素样生物活性。
2. 受体结合特性研究:近年来,通过放射性配体结合实验、表面等离子体共振(SPR)等技术,明确了Conopressin S对加压素受体各亚型的结合特异性,发现其对VP1a和VP2受体具有较高的亲和力,而对催产素受体(OTR)的亲和力较低,为其作为特异性工具药的应用奠定了基础。
3. 结构-活性关系(SAR)研究:研究人员通过对Conopressin S的氨基酸残基进行定点突变(如替换Cys、Ile、Arg等关键残基),探究不同残基对其受体结合活性和构象稳定性的影响。结果表明,二硫键的形成、第3位Ile残基和第8位Arg残基是维持其生物活性的关键,为后续的药物分子设计提供了重要依据。
4. 体内药效学研究:在动物模型中,Conopressin S被证实可显著升高大鼠的血压、减少尿量,验证了其在调节心血管功能和水盐平衡中的作用;在小鼠社交行为实验中,Conopressin S可通过激活中枢VP1a受体,改善小鼠的社交缺陷,为自闭症等社交障碍疾病的治疗提供了新的思路。
5. 药物修饰与优化研究:目前,研究人员通过对Conopressin S进行环化修饰、氨基酸替换(如用非天然氨基酸替代易降解残基)、PEG化修饰等,成功制备出一批稳定性更高、生物利用度更好的衍生物,部分衍生物已进入体外活性验证阶段,有望成为潜在的药物候选物。
七、相关案例分析
案例一:Conopressin S在加压素受体亚型特异性验证中的应用
研究背景:某科研团队在研究中枢神经系统中加压素受体的功能时,需明确VP1a受体在学习记忆过程中的作用,但缺乏特异性的VP1a受体激动剂,无法排除其他受体亚型的干扰。
研究方法:该团队以小鼠为实验动物,将实验分为对照组、Conopressin S处理组、非特异性加压素激动剂处理组。首先,通过Western Blot和免疫组化技术确定VP1a受体在小鼠海马区(与学习记忆密切相关的脑区)的分布;随后,向小鼠侧脑室注射不同浓度的Conopressin S(0.1μg/μL、0.5μg/μL、1.0μg/μL),采用Morris水迷宫实验评估小鼠的学习记忆能力;同时,检测海马区神经元内cAMP、Ca²⁺浓度及相关信号分子(如PKA、ERK1/2)的磷酸化水平。
研究结果:Conopressin S处理组小鼠的逃避潜伏期显著缩短,穿越平台次数显著增加,表明其学习记忆能力得到增强;且该效应呈剂量依赖性。进一步检测发现,Conopressin S处理后,小鼠海马区神经元内Ca²⁺浓度升高,ERK1/2磷酸化水平显著上调,而cAMP浓度无明显变化(与VP2受体激活效应区分);非特异性加压素激动剂处理组虽也出现学习记忆能力增强,但同时伴随尿量减少等VP2受体激活的副作用。
案例结论:该研究利用Conopressin S对VP1a受体的特异性激动作用,证实了VP1a受体在小鼠海马区学习记忆功能调控中的关键作用,且排除了VP2受体等其他亚型的干扰,为后续深入探究学习记忆的分子机制提供了可靠的实验依据。Conopressin S作为特异性工具药,有效解决了研究中受体亚型特异性调控的难题。
案例二:基于Conopressin S的尿崩症治疗药物先导化合物开发
研究背景:中枢性尿崩症是由于体内内源性加压素缺乏,导致肾脏对水的重吸收障碍,表现为多尿、烦渴等症状。目前临床使用的治疗药物存在半衰期短、需频繁给药等问题,亟需开发新型长效药物。
研究方法:研究团队以Conopressin S为模板,针对其易被肽酶降解的缺陷,进行结构修饰:①将第2位和第3位的Ile残基替换为非天然氨基酸(如2-氨基异丁酸,Aib),增强肽键稳定性;②对C端酰胺化结构进行修饰,引入亲水性PEG链(分子量2000 Da),延长体内半衰期;③保留Cys¹-Cys⁶二硫键结构,维持其与VP2受体的结合活性。通过固相合成法制备修饰后的衍生物(命名为CS-PEG-Aib),采用体外细胞实验(VP2受体转染的HEK293细胞)检测其对VP2受体的激活活性;通过大鼠中枢性尿崩症模型,评估其体内药效和半衰期。
研究结果:体外实验显示,CS-PEG-Aib与VP2受体的结合亲和力为Conopressin S的85%,可显著激活VP2受体介导的cAMP信号通路,激活效率与Conopressin S相当;体内实验显示,CS-PEG-Aib的半衰期为12.5小时,远长于Conopressin S(半衰期约1.2小时);单次腹腔注射CS-PEG-Aib(10μg/kg)可显著减少尿崩症大鼠的尿量,效果持续约10小时,且未出现明显的血压升高(VP1a受体激活副作用)。
案例结论:该研究通过对Conopressin S进行结构修饰,成功开发出具有长效、低副作用的VP2受体激动剂衍生物CS-PEG-Aib,为中枢性尿崩症治疗药物的研发提供了优质的先导化合物。该案例体现了Conopressin S在海洋药物开发中的重要模板价值,为天然多肽的结构优化和临床转化提供了可行的技术路径。
产品信息来源:楚肽生物
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